DZ-2384

DZ-2384 est un agent ciblant les microtubules novateurs actuellement en cours de développement préclinique chez Diazon Pharmaceutiques. Il fait actuellement l’objet d’une évaluation en vue de sa possible utilisation pour le traitement de plusieurs types de cancers puisqu’il présente une puissante activité tumorale dans divers modèles précliniques et que son mécanisme d’action unique offre des marges d’innocuité supérieurité exceptionnelle.

DZ-2384 cible une voie thérapeutique éprouvée en oncologie

Les agents ciblant les microtubules, notamment les taxanes et les vinca-alcaloïdes, sont des anticancéreux éprouvés et parmi les plus utilisés en chimiothérapie. Ils font actuellement partie de l’arsenal thérapeutique couramment utilisé dans plus d’une quinzaine d’indications oncologiques.

Dans la plupart des cas toutefois, la réponse durable au traitement est limitée par l’absence d’efficacité liée à la dose et aux effets indésireables associés aux doses thérapeutiques, ce qui entraîne la réduction des doses, voire l’abandon complet du traitement. Un des effets indésirables des agents actuels est l’apparition de neuropathies souvent graves qui peuvent persister longtemps après l’arrêt du traitement. La toxicité liée aux agents actuels limite aussi leur utilisation optimale en traitements d’association, notamment avec les traitements ciblés comme l’immunothérapie. L’agent DZ-2384 est un nouvel agent ciblant les microtubules très puissant. D’après les résultats des études précliniques, Diazon croit que le mécanisme d’action unique de l’agent DZ-2384 permettra d’éliminer les problématiques d’innocuité jusqu’ici associées à cette classe thérapeutique. Si les hypothèses actuelles se révèlent exactes, l’agent DZ‑2384 est susceptible de capter une vaste part du marché en oncologie.

Diazonamide A

L’agent DZ-2384 est un dérivé synthétique raffiné et modulable du diazonamide A (DZA), un produit naturel issu de l’éponge marine Diazona angulata1,2.

L’idée de développer l’agent DZ-2384 à titre d’analogue du DZA est venue à la suite d’une étude menée à l’École médicale du Sud-Ouest de l’Université du Texas qui indiquait que les premiers analogues du DZA présentaient une puissante activité antitumorale dans les modèles animaux, et ce, sans toxicité importante3. Le mécanisme d’action des analogues du DZA était toutefois inconnu à cette époque.

Mécanisme d’action distinct par rapport aux autres agents ciblant les microtubules

Diazon a choisi l’agent DZ-2384 à titre de principal médicament candidat en oncologie en se basant sur les résultats des études pharmacologiques menées pour Diazon et au Laboratoire de développement thérapeutique (LTD) du Centre de recherche sur le cancer Rosalind et Morris Goodman de l’Université McGill.

Une étude détaillée faisant appel à la génomique fonctionnelle, à la cristallographie par rayon X des cibles médicamenteuses ainsi qu’à des analyses biochimiques et cellulaires détaillées de l’agent DZ-2384 ont permis de fournir une explication du mécanisme d’action très particulier de ce composé à l’échelle moléculaire4.

L’agent DZ-2384 présente un mode de liaison unique au site des vinca-alcaloïdes de la tubuline, ce qui lui confère des effets distincts et inattendus sur la dynamique et la structure des microtubules. Ces effets se traduisent par une puissante activité antitumorale et des marges d’innocuité supérieures par rapport aux autres agents de cette classe. Comme c’est le cas pour les autres vinca-alcaloïdes, l’agent DZ‑2384 inhibe la croissance des microtubules. Cependant, contrairement aux autres agents ciblant les microtubules, l’agent DZ‑2384 modifie aussi la dynamique des microtubules de manière à préserver le réseau microtubulaire pendant l’interphase cellulaire, y compris dans les neurones du cortex primaire. Les études de cristallographie par rayon X et de microscopie électronique ont montré que l’agent DZ-2384 entraîne un redressement des protofilaments recourbés, ce qui favorise la préservation des microtubules en phase de dépolymérisation pendant l’interphase cellulaire. On pense que cela facilite la polymérisation de la tubuline, ce qui pourrait expliquer la préservation de la dynamique des microtubules au cours de l’interphase cellulaire et les marges d’innocuité supérieures offertes par l’agent DZ-2384. Au moment de la mitose, les défauts causés par l’agent DZ-2384 dans le fuseau mitotique sont suffisants pour entraîner une induction puissante de l’apoptose, et ainsi la mort des cellules tumorales4.

DZ-2384 Schematic
Les microtubules des cellules cancéreuses et normales sont très dynamiques. Les dimères de tubuline qui forment les microtubules subissent continuellement des cycles de polymérisation (croissance) et de dépolymérisation (rétrécissement). Le « sauvetage » désigne le passage de la phase de rétrécissement du microtubule à la phase de croissance, alors que la « catastrophe » est l’inverse; la « pause » fait référence à l’état statique du microtubule, alors qu’il n’est ni en croissance ni en rétrécissement. Le DZ-2384 et les vinca-alcaloïdes (VINCAS) agissent tous deux en réduisant la vitesse de croissance de la tubuline pour former des microtubules, inhibant ainsi la capacité des cellules cancéreuses à se diviser. Le DZ-2384 offre une caractéristique unique, celle de redresser la structure des protofilaments de tubuline et de stimuler la fréquence des sauvetages des microtubules de façon à préserver le réseau de microtubules des cellules normales, tout en empêchant la division cellulaire rapide. Les VINCAS quant à eux augmentent la courbure des protofilaments de tubuline, ce qui stimule la fréquence des pauses et des catastrophes et mène à la dégradation du réseau de microtubules des cellules qui ne se divisent pas, un phénomène pouvant entraîner des lésions aux neurones et contribuer à la neuropathie périphérique.

Absence de neurotoxicité aux doses thérapeutiques

L’absence de neuropathie périphérique à des doses efficaces dans un modèle de rat de l’agent DZ‑2384 constitue une importante manifestation de la préservation de la dynamique des microtubules durant l’interphase cellulaire, y compris dans les neurones4. Comme on l’a indiqué précédemment, la neuropathie périphérique est un important effet indésirable des agents antimitotiques à base de taxanes ou de vinca-alcaloïdes actuels.

Importante activité antitumorale dans divers modèles tumoraux

L’agent DZ-2384 présente une puissante activité antitumorale, tant en monothérapie qu’en traitement d’association, dans les modèles de xénogreffe tumorale, de xénogreffe tumorale dérivée du patient et de xénogreffe tumorale chez les souris transgéniques pour des indications oncologiques précises4.

À la suite des résultats obtenus jusqu’ici et étant donné le fort besoin médical en thérapies innovantes, Diazon entend entreprendre des études de validation de phase 2 chez l’humain qui porteront initialement sur le cancer du sein métastatique triple négatif et ensuite sur l’adénocarcinome canalaire du pancréas. Ces études auront pour but de déterminer l’efficacité et l’innocuité (entre autres en ce qui a trait à la neuropathie) de cet agent.

1Li et al. Angewandte Chemie (2001) 40: 4770-3.

2Ding et al. Angew Chem Int Ed Engl (2015) 54: 4818-22.

3Williams et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007) 104:2074-9.

4Wieczorek et al. Science Transl. Med.2016 Nov 16;8(365):365ra159.